В Кинематографической вселенной Marvel, где Мстители сражаются на большом экране, логика кажется довольно простой. Капитан Америка — хорошо, Танос — плохо. Капитан Америка прав, Танос — неправ. Кэп был создан наукой, Безумный Титан использует магию, чтобы перекроить полгалактики.
Чтобы ответить на этот вопрос, мы должны войти в область редактирования генов. В 1987 году группа японских ученых во главе с Ёсидзуми Исино обнаружили в геноме бактерии Escherichia coli повторяющиеся элементы, разделенные неповторяющимися последовательностями генов. Они не придали этому особого значения, пока в 1993 году испанский исследователь Франсиско Мохика не обнаружил в геноме археи Haloferax mediterranei такие же повторяющиеся элементы. Он обратил внимание, что повторы в геномах этой археи и E. coli очень похожи по структуре, однако не имеют ничего общего в последовательностях нуклеотидов.
По предположению Мохика, раз столь похожие по структуре повторы имеются у весьма далёких друг от друга бактерий, то они должны выполнять какую-то очень важную функцию. Первоначально он назвал новый класс повторов «короткими повторами, регулярно разделёнными промежутками» (short regularly spaced repeats, SRSRs), однако впоследствии, по его предложению, это название было заменено на «короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами» (clustered regularly interspaced short palindromic repeats, CRISPR).
Повторы в ДНК — CRISPR.
Итак, загадочные повторы в ДНК обрели название — но что они делают и зачем нужны? В 2007 году ученые-диетологи из биотехнологической компании Danisco заметили, что CRISPR представляет собой часть ДНК вирусов, которые атакуют бактерии. Подобно тому, как ваша иммунная система содержит «список» патогенных микроорганизмов для отражения их атак, CRISPR представляет собой древнюю часть бактериального иммунного ответа, который позволяет мгновенно распознавать и нацеливаться на вирусы при их атаках. Все это было бы интересно и полезно, если бы CRISPR лишь помогал распознавать «захватчиков». Но нет — он должен атаковать их тоже.
За это отвечают CRISPR-ассоциированные (Cas) белки, которые всегда находятся рядом с последовательностями CRISPR в ДНК. В 2012 году ученые поняли, что CRISPR может быть использован для величайшей биологической атаки в истории — редактирования генов. Белки Cas проникают в атакующие вирусы и расщепляют их ДНК, тем самым уничтожая их и не давая им размножаться. Cas9 является наиболее часто используемым ферментом и происходит от Streptococcus pyogenes — бактерии, печально известной тем, что вызывает воспаление горла.
Затем нити ДНК восстанавливаются, если произошла потеря участка хромосомы, или же на это место можно вставить новую последовательность генов (которая может быть как полезной, так и вредной для организма), что позволяет изменить геном хозяина. Более поздние открытия, такие как CRISPR-Cas3, стали еще более мощными. Cas3 не расщепляет ДНК, а стирает ее огромные участки. При этом можно включить точное управление границами стирания, что дает еще больше возможностей — в том числе и редактирование генов.
Использование этих процедур в эмбриональных клетках (яйцеклетках или сперматозоидах) позволяет таким «правкам» стать частью генетического кода, который передается следующему поколению как «унаследованные признаки». До тех пор, пока вы знаете правильную последовательность — направляющую РНК — для передачи Cas9, вы можете выполнять вырезание и вставку отдельных генов в любой геном. Это одновременно захватывающе и страшно. В 2019 году запись из 13 200 изменений была внесена в ДНК одной человеческой клетки с использованием CRISPR.
Общий принцип использования CRISPR-Cas для редактирования генома.
Эта потенциальная сила CRISPR стимулировала одну из наиболее обсуждаемых биомедицинских этических проблем всех времен. Были призывы ввести мораторий на использование CRISPR для редактирования зародышевой линии человека — таких клеток, как сперматозоиды и яйцеклетки, которые передают генетическую информацию следующему поколению. Несколько групп ученых проигнорировали вызовы, продвигаясь вперед и используя человеческие эмбрионы в качестве тестовых площадок, чтобы определить, насколько хорошо может работать такая методика.
Результат не особо удивил: это сработало, но с некоторыми проблемами. Ошибки «прицеливания», связанные с направляющей РНК, давали «нецелевые повторы». Это означает, что изменения нужных генов происходило недостаточно точно, чтобы использовать CRISPR с людьми, и что рано проводить клинические испытания. Несмотря на это, 28 ноября 2018 года исследователь Хе Цзянькуй из Южного университета науки и технологии в провинции Гуандун (Китай) показал, что, вопреки глобальным этическим протоколам и регулирующему надзору, он выполнил таким образом редактирование генов двух эмбрионов человека.
Но пока этические споры бушуют в нашей реальности, в вымышленной вселенной Marvel никто не против использования редактирования генов для превращения слабого Стива Роджерса в суперсолдата Капитана Америку. Удаление гена миостатина для суперсилы? Без проблем. Синтез белка APOE для защиты от слабоумия? Пойдет. Улучшение сигнала BDNF для суперпамяти? Нет ничего проще. Синтез гена IGF2R для быстрой оценки ситуации по время боя? Готово! У большинства людей не будет проблем с такими биологическими изменениями, так что мечты о создании армии суперсолдат — не такие уж и мечты.
CRISPR, тем не менее, является техникой, которая может быть как хорошей, так и плохой в зависимости от того, как и кто ее использует. Например, плохо то, что Танос может использовать редактирование генов для достижения своей конечной цели — удаления половины жизни вселенной. Методология CRISPR может использоваться для создания и активации механизма «генного драйва», который может оказывать влияние на всех представителей вида. В случае генного драйва, изменения могут включать намеренное «заражение» популяции дефектными генами, вызывающими различные несовместимые с жизнью патологии. Это определенно звучит как описание части работы Таноса!
Кристаллическая структура белка Cas9, связанного с ДНК.
Распространение генетической мутации в целой популяции организмов обычно занимает много времени, поскольку мутация в одной из пар хромосом наследуется только половиной потомства. Но генный драйв с использованием CRISPR производит целевую мутацию, которая затем копируется в каждую пару хромосом в каждом поколении. Мутация распространяется очень быстро по всей популяции — конечно, не так быстро, как щелчок Таноса, но все же буквально за одно поколение можно «заразить» всех представителей любого вида.
Если вернуться в нашу реальность, то, например, в течение всего одного сезона, используя генный драйв, можно «заразить» и уничтожить целую популяцию комаров, переносящих малярию или вирус лихорадки Западного Нила. Это стало бы огромным шагом вперед в борьбе с инфекционными заболеваниями. Но, по словам молекулярных биологов, все не так просто — есть опасность того, что сама направляющая РНК будет мутировать из поколения в поколение. Это приведет к нацеливанию белков Cas на другие области генома, и последствия могут быть ужасными. В самом худшем случае это может привести к исчезновению целых видов и широкомасштабному коллапсу экосистем.
Это подводит нас к природе самой науки. Научные открытия не являются хорошими или плохими, в отличие от персонажей вселенной Marvel. Открытия не заботятся о ваших намерениях. Как только знания становится достоянием общественности, они могут использоваться различными способами, в том числе и теми, про которые даже не думали исследователи.
Развитые экосистемы живут в органическом равновесии. Этот баланс поддерживается взаимодействием абсолютно всех видов в экосистеме. Если мы рассмотрим вселенную, изображенную Marvel, как макроэкосистему, попытки Таноса уничтожить половину всех живых существ приведут не к лучшей жизни для выживших, как думал он, а к полному краху живого мира. Избавление от половины всех организмов разрушило бы сеть отношений, которая связывает все виды. Точно так же в нашей реальности есть вещи, последствия использования которых мы не можем точно рассчитать, и поэтому можем невольно вызвать падение наших собственных и связанных с нами экосистем, когда начнем использовать CRISPR.
Покойный Стэн Ли говорил: «с великой силой приходит и большая ответственность». Он говорил так о Человеке-пауке, но эта фраза отлично отражает генную инженерию. Научные достижения в ней позволяют как создать Кэпа, так и средства для реализации катастрофического плана Таноса, поэтому мы должны быть крайне осторожными, развивая эту область науки.
